Il cuore dell'azione terapeutica dei cannabinoidi nella Sindrome di Tourette risiede nella loro capacità di agire come "regolatori di volume" all'interno delle sinapsi dei gangli della base. Dopo aver compreso l'architettura del sistema endocannabinoide, è necessario analizzare la dinamica molecolare attraverso cui il THC e il CBD riducono la frequenza e l'intensità delle scariche motorie involontarie.
La Modulazione del Glutammato e del GABA
Nella GTS, si ipotizza uno squilibrio tra eccitazione e inibizione. I circuiti CSTC sono caratterizzati da proiezioni glutammatergiche (eccitatorie) e GABAergiche (inibitorie). L'attivazione dei recettori CB_1 situati sui terminali pre-sinaptici inibisce l'enzima adenilato ciclasi e chiude i canali del calcio voltaggio-dipendenti.
Questo processo porta a una riduzione del rilascio di neurotrasmettitori:
- Azione anti-glutammatergica: Riducendo l'eccesso di eccitazione corticale verso lo striato, i cannabinoidi limitano l'input che innesca il tic.
- Azione GABAergica: La modulazione del GABA aiuta a stabilizzare il "rumore di fondo" dei gangli della base, migliorando la precisione del segnale motorio.
Il Controllo Indiretto della Dopamina
Sebbene i recettori CB_1 non siano espressi direttamente sui neuroni dopaminergici della substantia nigra pars compacta, essi influenzano il rilascio di dopamina attraverso meccanismi indiretti. I cannabinoidi modulano gli interneuroni locali e le afferenze che controllano i neuroni dopaminergici.
Inoltre, il THC può ridurre la liberazione di dopamina indotta da stimoli acuti nello striato ventrale. Poiché i tic sono associati a "picchi" fasici di dopamina, la presenza di agonisti cannabinoidi può appiattire queste curve di rilascio, rendendo meno probabile l'attivazione della soglia motoria che porta al tic fisico o fonico.
Il Cannabidiolo (CBD) e i Recettori Non-Cannabinoidi
Il CBD contribuisce alla riduzione dei tic e dei sintomi associati attraverso percorsi non canonici:
- Recettori 5-HT1A (Serotonina): L'azione agonista del CBD su questi recettori spiega le proprietà ansiolitiche e la riduzione della tensione interna (premonitory urge) che precede il tic.
- Recettori TRPV1: Coinvolti nella modulazione dell'eccitabilità neuronale e nella neuroprotezione.
- Inibizione della FAAH: Il CBD inibisce l'idrolasi delle ammidi degli acidi grassi, l'enzima che degrada l'anandamide, aumentandone i livelli endogeni e potenziando il tono endocannabinoide naturale del paziente.
Riduzione della "Tensione Premonitoria" (Premonitory Urge)
Uno degli aspetti più complessi della Tourette è lo stimolo premonitore, quella sensazione di accumulo di energia o prurito interno che viene "scaricata" solo attraverso il tic. Agendo sull'insulare e sul cingolato anteriore — aree coinvolte nella percezione interocettiva e nell'urgenza all'azione — i cannabinoidi sembrano aumentare la soglia di tolleranza a questi stimoli, rendendo il paziente più capace di sopprimere volontariamente l'impulso.
Conclusione del Modulo 3
La sinergia tra l'azione inibitoria presinaptica e la modulazione dei sistemi serotoninergici e dopaminergici rende i cannabinoidi dei candidati unici per il trattamento della GTS. Non agiscono come un "interruttore" che spegne il movimento, ma come un sofisticato sistema di bilanciamento che riduce l'iper-eccitabilità dei circuiti motori.
Riferimenti Bibliografici
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