Articolo 4: Neuroinfiammazione e Recettori CB_2: La Risposta Immunitaria Microgliale come Target Terapeutico
Nella progressione della Corea di Huntington (HD), il danno non è limitato alla sola degenerazione dei neuroni medi spinosi striatali. Un ruolo altrettanto determinante, e forse più manipolabile farmacologicamente attraverso la cannabis medica, è giocato dalla neuroinfiammazione cronica. Mentre i primi tre articoli di questa serie si sono concentrati sulla perdita dei recettori CB_1 e sulla disfunzione motoria, l'Articolo 4 sposta il focus sui recettori CB_2 e sulla popolazione cellulare della microglia, le sentinelle immunitarie del sistema nervoso centrale (SNC).
1. La Microglia: Da Sentinella a Carnefice
La microglia costituisce circa il 10-15% di tutte le cellule del cervello. In condizioni fisiologiche, queste cellule sono in uno stato "sorvegliante", con lunghi processi mobili che scansionano l'ambiente extracellulare per rimuovere detriti e sinapsi danneggiate.
Nell'HD, la proteina huntingtina mutata (mHTT) viene espressa anche all'interno della microglia. Questo causa un'attivazione anomala e persistente:
- Il Fenotipo M1 (Pro-infiammatorio): La microglia abbandona la sua forma ramificata per una forma ameboide, iniziando a rilasciare massicce quantità di citochine pro-infiammatorie come il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-\alpha), l'interleuchina-1 beta (IL-1\beta) e l'interleuchina-6 (IL-6).
- Il Ciclo del Danno: Queste citochine danneggiano ulteriormente i neuroni circostanti, i quali, morendo, rilasciano segnali di pericolo che attivano ancora più microglia. Si crea così un circolo vizioso che accelera l'atrofia striatale indipendentemente dal difetto genetico iniziale.
2. L'Up-regulation Strategica dei Recettori CB_2
A differenza dei recettori CB_1, che come abbiamo visto subiscono un crollo drastico, i recettori CB_2 mostrano un comportamento opposto nell'Huntington.
- Mappatura del Segnale: Studi immunoistochimici su cervelli HD hanno rivelato un aumento massiccio (up-regulation) dell'espressione dei CB_2 specificamente nelle aree di degenerazione, come lo striato e il pallido.
- Correlazione con la Patologia: Questo aumento non è casuale; la densità dei recettori CB_2 correla direttamente con il grado di attivazione microgliale e la gravità della perdita neuronale.
Questo fenomeno trasforma il recettore CB_2 in un "bersaglio d'opportunità" per la cannabis medica. Se il sistema CB_1 è una porta che si sta chiudendo, il sistema CB_2 è una porta che la malattia sta aprendo, offrendo una via d'accesso per modulare l'infiammazione.
3. Meccanismi di Neuroprotezione Mediati dai Cannabinoidi
L'interazione dei fitocannabinoidi con i recettori CB_2 microgliali innesca una serie di eventi biochimici protettivi:
A. Switch Fenotipico
L'attivazione dei CB_2 favorisce il passaggio della microglia dal fenotipo M1 (dannoso) al fenotipo M2 (neuroprotettivo). La microglia M2 smette di produrre tossine e inizia a secernere fattori trofici e citochine anti-infiammatorie (come IL-10), che aiutano a stabilizzare l'ambiente neuronale.
B. Riduzione dello Stress Ossidativo
I cannabinoidi, e in particolare il Cannabidiolo (CBD) e il Cannabigerolo (CBG), agiscono riducendo la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e di ossido nitrico da parte delle cellule immunitarie. Questo protegge i mitocondri dei neuroni superstiti, che sono particolarmente vulnerabili nell'HD a causa del difetto metabolico indotto dalla mHTT.
C. Inibizione dell'Infiltrato Immunitario
Sebbene il cervello sia protetto dalla barriera emato-encefalica (BEE), nell'HD la BEE diventa permeabile. L'attivazione dei CB_2 periferici e centrali aiuta a limitare l'ingresso di leucociti e linfociti dal sangue nel tessuto cerebrale, riducendo l'aggressione immunitaria esterna.
4. Il Ruolo del Cannabidiolo (CBD) e dei Cannabinoidi Minori
Mentre il THC si concentra maggiormente sui sintomi motori tramite i CB_1, il CBD è il protagonista della lotta alla neuroinfiammazione.
- Azione Indiretta: Il CBD ha una bassa affinità per i CB_2, ma agisce aumentando i livelli di anandamide endogena (inibendo l'enzima FAAH), la quale stimola poi i recettori CB_2.
- Agonisti Inversi e PPAR-\gamma: Il CBD interagisce con i recettori nucleari PPAR-\gamma, che sono regolatori chiave dell'espressione genica infiammatoria. Questa azione "nucleare" permette un controllo a lungo termine della risposta immunitaria.
- Focus sul CBG: Il Cannabigerolo sta emergendo come un potente agonista dei recettori alpha-2 adrenergici e modulatore CB_2, mostrando nei modelli animali di Huntington una capacità superiore di preservare i neuroni striatali rispetto ad altri cannabinoidi.
5. Implicazioni Cliniche: Verso una Terapia Disease-Modifying?
La domanda fondamentale per Erbamedica è: la cannabis può rallentare la progressione della Corea di Huntington?
Sebbene i dati clinici sull'uomo siano ancora in fase di consolidamento, le evidenze precliniche suggeriscono che l'intervento precoce sul sistema CB_2 possa ritardare l'atrofia cerebrale.
- Terapia Combinata: L'uso di fitocomplessi ricchi di CBD e terpeni antinfiammatori (come il Beta-Cariofillene, che è un agonista selettivo CB_2) sembra essere la strategia più logica.
- Profilo di Sicurezza: Poiché l'attivazione dei CB_2 non comporta effetti psicotropi (tipici del CB_1), le terapie mirate a questo recettore offrono un profilo di sicurezza eccellente anche per trattamenti prolungati negli anni.
6. Conclusione Didattica
La neuroinfiammazione nell'HD non è un effetto collaterale, ma un motore attivo della distruzione neuronale. La "fame" di recettori CB_2 manifestata dal cervello malato indica un disperato tentativo di auto-riparazione. La cannabis medica, fornendo i ligandi necessari a questi recettori, potenzia le difese naturali dell'organismo, offrendo una speranza che va oltre la semplice gestione dei movimenti involontari: la speranza di proteggere ciò che resta del tessuto cerebrale.
Bibliografia Scientifica di Riferimento
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- Pignatti, S. (2017). Flora d'Italia. Edagricole.
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