Sebbene la Sclerosi Multipla sia classicamente definita come una malattia demielinizzante, la disabilità permanente a lungo termine è determinata dalla neurodegenerazione, ovvero dalla perdita irreversibile degli assoni e dei corpi neuronali. In questo articolo conclusivo del Modulo 1, analizzeremo i meccanismi del danno assonale e come i fitocannabinoidi possano intervenire per proteggere l'integrità del neurone.
1. Il Meccanismo del Danno Assonale: Lo Stress Metabolico
Il danno assonale nella SM non avviene solo durante le ricadute acute, ma persiste silenziosamente anche nelle fasi di remissione. I fattori principali includono:
- Deficit Energetico: La perdita della mielina costringe il neurone a ridistribuire i canali del sodio lungo tutto l'assone per mantenere la conduzione. Questo aumenta enormemente la richiesta di ATP (energia cellulare). I mitocondri, danneggiati dai radicali liberi, non riescono a soddisfare questa domanda, portando a una "crisi energetica" assonale.
- Eccitotossicità Glutammatergica: L'infiammazione cronica altera il reuptake del glutammato. L'eccesso di questo neurotrasmettitore causa un massiccio ingresso di calcio nel neurone, attivando enzimi proteolitici che degradano il citoscheletro assonale.
- Accumulo di Ferro: Nelle lesioni croniche, si osserva un accumulo di ferro extracellulare che catalizza la produzione di radicali liberi altamente tossici.
2. Neuroprotezione Mediata dai Recettori CB1 e CB2
I cannabinoidi offrono una strategia terapeutica promettente grazie alla loro capacità di agire su molteplici fronti della neurodegenerazione:
- Regolazione del Glutammato (CB1): I recettori CB1 sono localizzati sui terminali presinaptici. La loro attivazione da parte del THC riduce il rilascio eccessivo di glutammato, prevenendo l'eccitotossicità e proteggendo i neuroni "stressati".
- Azione Antiossidante (Indipendente dai Recettori): Il CBD (Cannabidiolo) e il CBG (Cannabigerolo) possiedono proprietà antiossidanti intrinseche superiori a quelle delle vitamine C ed E. Neutralizzano i radicali liberi e riducono lo stress ossidativo mitocondriale, migliorando la sopravvivenza neuronale.
- Riduzione della Neuroinfiammazione (CB2): Come visto nell'articolo precedente, la modulazione della microglia tramite CB2 previene il rilascio di ossido nitrico e citochine citotossiche che aggrediscono l'assone nudo.
3. Verso la Rigenerazione: Il Ruolo nel Supporto Trofico
Studi sperimentali indicano che il Sistema Endocannabinoide partecipa alla regolazione dei fattori neurotrofici (come il BDNF, Brain-Derived Neurotrophic Factor). L'incremento dei livelli di questi fattori potrebbe favorire la resilienza neuronale e, potenzialmente, supportare i futuri approcci di remielinizzazione che esploreremo nei moduli successivi.
Bibliografia Scientifica
- Trapp, B. D., & Nave, K. A. (2008). Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder?. Annual Review of Neuroscience, 31, 247-269.
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- Pryce, G., et al. (2003). Cannabinoids inhibit neurodegeneration in models of multiple sclerosis. Brain, 126(10), 2191-2202.
- Fernández-Ruiz, J., et al. (2015). Cannabinoids in neurodegenerative disorders: summary of the state of the art. British Journal of Clinical Pharmacology, 80(1), 30-46.
- Cicchetti, F., et al. (2011). Type 1 cannabinoid receptors and their role in demyelinating diseases. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry.
Con questo articolo si conclude il Modulo 1 (Fisiopatologia).
Prossimo articolo della serie:
👉 [Modulo 2 - Articolo 5: Biochimica della Mielina e Fisiologia della Conduzione]