La neuroinfiammazione nella Sclerosi Multipla non è un evento statico, ma un processo dinamico alimentato da una complessa rete di messaggeri chimici detti mediatori della flogosi. Questi segnali determinano l'entità del danno tissutale e la persistenza dei sintomi. Comprendere l'interazione tra questi mediatori e il Sistema Endocannabinoide (SEC) è fondamentale per giustificare l'uso della cannabis medica come modulatore immunitario.
1. La Cascata delle Citochine e delle Chemochine
Nelle fasi attive della malattia, il liquido cerebrospinale (liquor) e il parenchima cerebrale si arricchiscono di molecole pro-infiammatorie:
- TNF-alfa (Tumor Necrosis Factor): Una citochina chiave che promuove la citotossicità diretta verso gli oligodendrociti e aumenta la permeabilità della barriera emato-encefalica.
- Interleuchina-1 beta (IL-1β) e IL-6: Promuovono la differenziazione dei linfociti T in senso Th17, i principali responsabili dell'aggressione alla mielina.
- Chemochine (come CXCL10): Agiscono come "fari molecolari" che richiamano ulteriori cellule immunitarie dalla periferia verso il sito della lesione.
2. I Recettori CB2: Interruttori dell'Infiammazione
Il recettore cannabinoide di tipo 2 (CB2) è il principale bersaglio per la modulazione immunitaria. A differenza del CB1, la sua attivazione non produce effetti psicotropi, rendendolo un target ideale per la ricerca farmacologica.
Quando i fitocannabinoidi (come il CBD o il Beta-cariofillene) si legano ai recettori CB2 espressi sulla microglia e sui macrofagi infiltrati, innescano una cascata di segnali intracellulari che:
- Inibisce l'adenilato ciclasi: Riducendo i livelli di AMP ciclico, si smorza l'attivazione cellulare.
- Blocca il fattore NF-kB: Questo impedisce al nucleo della cellula di trascrivere i geni necessari alla produzione di nuove citochine infiammatorie.
- Favorisce la transizione M1->M2: La microglia passa da uno stato "M1" (aggressivo e pro-infiammatorio) a uno stato "M2" (riparativo e antinfiammatorio).
3. Cross-talk tra CB1 e Glutammato
Mentre il CB2 gestisce l'aspetto immunitario, il recettore CB1 interviene sul piano neurochimico. L'infiammazione cronica causa un rilascio eccessivo di glutammato, il principale neurotrasmettitore eccitatorio, che in dosi elevate diventa tossico per i neuroni (eccitotossicità).
L'attivazione dei recettori CB1 presinaptici agisce come un feedback negativo: riduce l'ingresso di calcio nel terminale nervoso e, di conseguenza, limita il rilascio di glutammato nella fessura sinaptica. Questo "dialogo" chimico è essenziale per prevenire la morte neuronale che segue la tempesta infiammatoria.
Bibliografia Scientifica
- Maresz, K., et al. (2007). Direct antigen presentation by dendritic cells and macrophages at the blood-brain barrier is required for autoimmune inflammation. Journal of Neuroscience.
- Stella, N. (2010). Cannabinoid and cannabinoid-like receptors in microglia, astrocytes and astrocytomas. Glia, 58(9), 1017-1030.
- Tanasescu, R., & Constantinescu, C. S. (2010). Cannabinoids and the immune system: An overview. Immunobiology, 215(8), 588-597.
- Pertwee, R. G. (2005). Pharmacological actions of cannabinoids at irreversible and reversible receptors. Handbook of Experimental Pharmacology.
- Rossi, S., et al. (2012). Cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis inhibits endocannabinoid-mediated retrograde synaptic control. Journal of Neuroscience.
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